IQ173の頭脳を誇る、黒ブチメガネがトレードマークのレナード。IQ187の天才で、徹底的にジコチューかつ頑固なシェルドン。自分ではモテると思い込んでいる下ネタ大好きなハワード。インド出身、シャイすぎて女性の前では会話もできないラージ。彼らはカリフォルニア工科大学に勤める学者で、ゲームやコミックが好きという共通点を持つ仲良しオタク4人組だ。
ルームメイトであるレナードとシェルドンの部屋の隣に住むのは、ブロンドのキュートな女性ペニー。「チーズケーキ・ファクトリー」のウェイトレスで、女優になる夢を持っている。非モテ・オタクのレナードたちに偏見を抱かない明るい性格の持ち主であるペニーは、「文化圏」が違うはずの彼ら4人組に思いのほか溶け込んで、いつしか「4人組」は「5人組」の友達へ。
レナードは恋愛にオクテなタイプだったレナードは、ペニーがお隣に越して来た時に一目ぼれしてから、彼女の恋人になるべくレナードなりのアタックをし続けてきた。その結果、ついにペニーと交際することになるが、「恋愛」に対する考え方の違いから結局二人は別れてしまう。レナードはラージの妹プリヤと付き合い始めるが、友人関係に戻ったはずのレナードとペニーは、その後もお隣通しということもあってお互いが気になってしまい、結局よりを戻すことに。
レナード以外のオタクたちも負けてはいない。ペニーから紹介されたバーナデットと交際していたハワードがなんと結婚！ 仲間内で最初の既婚者となった。また、ハワードたちが出会いサイトで勝手に見つけた「女子版シェルドン」とも言うべきエイミーが、シェルドンとまさかの意気投合、フシギなお付き合いを始め、「5人組」の友達は「7人組」の友達へと進化する。
レナードとペニーは結婚式を挙げるためラスベガスに向かう。しかし、レナードが職場の同僚マンディと酔っぱらった勢いでキスしたことを告白してしまい、ペニーは結婚式を目の前にして困惑する。結婚を先延ばしにしたくないペニーは、もやもやを抱えながら式を挙げ、カリフォルニアでネット中継で見ている皆の祝福を受けるのだが……。
一方、エイミーに別れを切り出されたシェルドンは捨てられたと嘆く。さらにぺニーがエイミーの相談を受けていたことを知り、引き止めなかったことでペニーに対しても怒りを募らせて……。
