アンガス・マクガイバー（愛称マック）は秘密組織で働くエージェント。友人のボーザーと同居しているが、彼の前ではシンクタンクに勤務しているふりをしており、日々、危険な極秘ミッションを遂行している。そんな彼の相棒を務めているのが、軍務経験もある元CIAエージェントのジャック・ダルトン。ある日、上司のパトリシア・ソーントンの指示のもと、ジャックと分析官で恋人のニッキと共にある金庫室への潜入を試みていたマクガイバーは、生物兵器と見られる容器の回収任務に何とか成功するものの、突如謎の男にその兵器を奪われニッキと共に撃たれてしまう。
それから3 か月後。かろうじて命は助かったマクガイバーだったが、ニッキを亡くし心に深い傷を負っていた。そんな中、奪われた生物兵器によってグリーンランドの研究者が殺され、ソーントンはその犯人の正体を突き止め兵器を回収するべく、マクガイバーとジャックを諜報部へ呼び戻す。ニッキのコンピューターから事件の手掛かりを探るため、ジャックの知り合いのハッカーで、現在は刑務所に収監されているライリー・デイヴィスの力を借り、正体不明の犯人が兵器を使ってある取引をかわす予定であることを突き止める。
さっそく取引の現場を押さえようとサンフランシスコに向かったマクガイバーたちだったが、そこで信じられない光景を目にすることに……。
